Die neuen Freiheiten förderten den Handel ebenso wie Kunst und Kultur. Mit den Namen Dante (1265 - 1321) und Giotto (1266 - 1337) verbinden sich erste Höhepunkte in diesen Bereichen. 1296 konnte Florenz es sich bereits leisten, das beispiellose Bauprojekt des Doms in Angriff zu nehmen. Jedes Jahrhundert, fast jede Generation brachte neue Persönlichkeiten hervor, deren Ruf bis heute überdauert. Brunelleschi, Donatello, Masaccio, Michelozzo, Lippi, Botticelli, schliesslich Leonardo und Michelangelo.
Die Händler und Bankiers der reichen Handelsstadt gewannen zunehmend auch an politischem Einfluss. Den größten Erfolg hatten dabei die Medici, die, ausgehend von Cosimo dem Alten (1389 - 1464), die Geschicke der Stadt mal mehr, mal weniger erfolgreich bis ins 18. Jahrhundert lenkten.

Nur einmal entglitt den Medici die Herrschaft über die Stadt in einer turbulenten Zeit am Ende des 15. Jahrhundert. Lorenzo, genannt il Magnifico, aus dem Hause der Medici, der die Stadt zu beispielloser Blüte geführt hatte, starb 1492. Der König von Frankreich nahm dies zum Anlass, in Florenz einzumarschieren. Lorenzos Sohn Piero floh aus der Stadt. Das Blatt wendete sich, als die Bürger von Florenz drohten, sich zu erheben. Der König zog ab, eine Rückkehr der Medici lehnten die Bürger ebenfalls ab. In dieser Situation wurde der Mönch Savonarola zum mächtigsten Mann der Stadt. Doch verdarb auch er es sich mit den Bürgern, und wurde schliesslich 1498 verbrannt.

Die Medici eroberten sich schliesslich die Herrschaft zurück, Cosimo I. konnte ab 1569 als Grossherzog nicht nur Florenz, sondern die gesamte Toskana unter seine Herrschaft bringen. Die Glanzzeiten von Florenz waren zu dieser Zeit jedoch bereits vorbei, der Einfluss der Stadt nahm in der grösser werdenden Welt immer weiter ab. Mit Anna Maria Ludovica endete die Medici-Dynastie im 18. Jahrhundert. Den Medici folgte das Haus Lothtingen, welches noch einmal rund 100 Jahre über Florenz herrschte. 1859 war auch diese Epoche beendet, Florenz schloss sich dem jungen Italien an. Von 1865 bis 1871 war es sogar dessen Hauptstadt, Sitz von Parlament und Königshof.